Die Entscheidung, ein Konsulat in Düsseldorf anzusiedeln, um im neu geschaffenen Bundesland Nordrhein-Westfalen tätig zu werden, wurde 1952 getroffen. Die bekannten amerikanischen Architekten Skidmore, Owings & Merrill entwarfen das ursprüngliche Gebäude, das noch immer in der Cecilienallee steht, wie es 1954 gebaut wurde. Es wurde im typischen Nachkriegsstil entworfen, der auch bei einer Reihe anderer Konsulate und Amerika Häuser in Europa verwendet wurde.
In dem Gebäude befand sich bis 1987 ein vollständiges Konsulat, bis die Entscheidung getroffen wurde, die Präsenz der amerikanischen Regierung in Düsseldorf auf eine einzige Handelsabteilung zu reduzieren, die vom auswärtigen Handelsdienst (Foreign Commercial Service - FCS) des Wirtschaftsministeriums geführt wird. Der auswärtige Handelsdienst Düsseldorf verließ die Räumlichkeiten und zog auf die andere Flussseite in Büroräume in Meerbusch. Das alte Konsulatsgebäude wurde vermietet.
Richard Holbrooke, der damalige Botschafter in Deutschland, trug entscheidend zur Wiedereröffnung des Generalkonsulats 1994 bei. Nach dem Ende des Kalten Krieges wurde jedoch entschieden, dass das Konsulat nicht mehr so viele Aufgaben wie zuvor übernehmen sollte. Daher benötigte man wesentlich weniger Bürofläche und das “neue” Konsulat wurde in angemieteten Räumen untergebracht. Das alte Konsulatsgebäude, das zwischenzeitlich unter Denkmalschutz gestellt wurde, wurde 1996 von der amerikanischen Regierung an private Investoren verkauft. In diesem Jahr wurde auch der alte Dienstsitz des Generalkonsuls verkauft, der sich im vornehmen Oberkassel befand.
Im Januar 2000 zog das Generalkonsulat an den gegenwärtigen Standort.
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